Blood：去甲基化疗程失败后，MDS应如何疗程？

去转录药；也 （HMAs） 尼沙一维羟基和地西他浜是肝脏浸润精神状态症候群（MDS）的规格放射治疗，高于毒 、可抑制药理学提高（HI）和缩短据传年病症共存，但不能去除莱卡，如不与浸润干线粒体移植版（HSCT）建立联系亦不能治愈MDS。临床实践中所，HMAs有放射治疗自由基该并能长期依靠放射治疗自由基该的MDS 病症不足一半，通常只能依靠6-24个同年，中所风难治病症的共存很短。威尼斯Santini教授在BLOOD杂志以4份个案展开了对HMA不甘心MDS放射治疗的简要探讨。个案1--无临床科学研究但会，如何放射治疗HMA不甘心病症？（来得高危MDS）病症女，70岁，IPSS中所危II MDS，友多系浸润精神状态（三体8和18%肝脏【BM】早期线粒体，SRSF2和ASXL1增殖），参与临床科学研究遵从8时间尺度规格副作用尼沙一维羟基+艾曲波帕放射治疗，结果中所官能粒线粒体缩减，白血球无提高，肝脏早期线粒体轻度缩减，病症无并发症，一般状态好。从前期随访见到外周血早期线粒体4%，肝脏成效为30% 早期线粒体。当时并无系统性临床科学研究，病症Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个同年后，该病症显现显现出来严重影响白血球缩减，遵从半相合移植版，移植版从前从未复发，行汞伊泽尔浜+白消安+噻替派来处理程序。移植版成功，1级急官能GVHD，慢官能GVHD无必须麦考酚酯、环一维素和常和放射治疗。2个同年内，该病症血线粒体小数恢复短时间，肝脏内无早期线粒体，Karnowsky评分90%。该病症HMA不甘心后成效为AML，以来得高龄且疟疾从未掌控状态下遵从移植版放射治疗，再度赢取16个同年共存。因此，很没人思考移植版在此类病症中所的依赖官能。个案2--无临床科学研究但会，如何放射治疗HMA不甘心病症？ （高于危MDS）病症女，80岁，诊断MDS友多系浸润精神状态，三体8，4% BM早期线粒体，IPSS INT-1，IPSS-R 中所危，而会必须病人。红线粒体转换成刺激剂（ESA）放射治疗2个同年作废，定义为难治，遵从尼沙一维羟基100 mg/m2皮射3个同年，无HI，遵从9个同年规格副作用尼沙一维羟基放射治疗，疟疾稳定12个同年后Hb和ANC再度缩减，实为成效，肝脏穿刺及检查和见肝脏浸润过分减高于，但早期线粒体从未增加，线粒体分子生物学见三体8，新见到del5q，予胆红素放射治疗，Hb短暂短时间后又必须病人放射治疗。肯那度羟基10mg/d放射治疗6个同年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白血球160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻透受损。高于风险MDS疾病病症对ESAs放射治疗有自由基该必须要几周时时有，用到HMA从前至少必须放射治疗8周，HMA不甘心后要重新全面审反应器肝脏及线粒体分子生物学，意味著会有新见到。长期HMAs放射治疗较少抑制肝脏高于浸润，精神状态莱卡浸润使得小分子放射治疗有了更进一步。HMAs放射治疗行政HMAs放射治疗中所必须进行行政以尽量避免放射治疗不甘心，包括合理的药；也副作用、用到拟议、审反应器时时有和确实致病定义等。上文中所的个案2过早地确认了放射治疗不甘心。审反应器时时有MDS放射治疗自由基该的终究审反应器结果应该在规格副作用地西他浜20mg/m2/d×5天 每4周，或尼沙一维羟基75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6时间尺度后，过早审反应器意味著无法扫描显现出意味著显现显现出来的放射治疗自由基该，而HMAs放射治疗自由基该大一小在4－6时间尺度时赢取，也有意味著来得迟。过早停止放射治疗可致放射治疗自由基该快速丧失，再度HMAs放射治疗通常作废。HMA放射治疗期时有必须密切随访，通常只必须简单监控是否再度发生严重影响血线粒体缩减和/显现显现出来早期线粒体。肝脏审反应器时有隔≥6个同年，如有实为成效可提从前审反应器。副作用和用到拟议虽然几种HMAs用量和用到拟议已进行过审反应器，但各科学研究得显现出的结果相互间矛盾，且缺乏大型随机科学研究数据库。强化HMA放射治疗队内放射治疗时，经验官能将HMAs与其他药；也如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、来那度羟基或线粒体；也建立联系，对结果并无显著提高依赖官能。目从前有3期科学研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax建立联系用到队内放射治疗MDS。HMA致病定义即使HMA放射治疗拟议合理、疗程足够，仍会发生放射治疗不甘心：（1）原发致病：放射治疗后无HI，成效为AML（＞20% BM早期线粒体），或成效为来得来得高危MDS，或放射治疗4-6时间尺度疟疾仍为稳定，或肝脏高于浸润且全血线粒体缩减；（2）继发致病：初始赢取放射治疗自由基该 （CR、mCR、PR、HI）并依靠放射治疗，无放射治疗中所断或放射治疗时有隔＞5周，显现显现出来上述任何平庸即为致病。无论是高于危还是来得高危MDS，尼沙一维羟基或地西他浜放射治疗均可显现显现出来致病，致病后放射治疗没人实质官能科学研究，但HMAs致病前提已为不确实，如果去转录是HMAs主要依赖官能前提，就必须尤其关注表观平衡。DNA转录DNA去转录或过度转录模式与HMAs放射治疗自由基该缺乏系统性官能，Santini教授认为CMML地西他浜放射治疗自由基该可通过基线转录地带（DMRs）数据库量化是致病或放射治疗寻常。DMRs并非位于启动子，而是位于增强子和基因时有地带，原发和继发HMA致病的表观分子生物学偏离是否并不相同有待实质官能确认。科学研究推断，浸润从前体线粒体（HPC）时间尺度也就是说与尼沙一维羟基原发致病有关，由整联蛋白a5信号途径介导，这意味著成为放射治疗靶点。HMAs即便有效也不能铲除莱卡浸润，但可恢复高于增殖负荷HPC的特官能官能浸润，主要是因为偏离了HPC亚莱卡在结构上。小分子可再造酶和腹腔转运子则有也可不良影响HMA放射治疗自由基该，推测与小分子可-三磷酸消化有关，进而导致地西他浜+一维羟基脱氨酶抑制剂的应该用。HMAs放射治疗自由基该和体增殖90%的MDS赢取官能体增殖会不良影响表观分子生物学、驱动MDS病理生理学和HMA放射治疗自由基该/致病。TET2增殖与DNA过度转录和HMA放射治疗自由基该系统性，但与OS无关。DNMT3A增殖与去转录同时存有时仅与HMA 放射治疗自由基该系统性，所以DNA转录用到量是增殖不良影响HMA寻常官能的原因。ASXL1增殖可数据库量化放射治疗自由基该不佳和OS，TP53增殖值得注意与不良结果系统性。10天的地西他浜放射治疗可抑制所有TP53增殖个案的放射治疗自由基该，推断HMA寻常意味著与TP53特官能受损有关。特异体增殖不不良影响HMAs的放射治疗决策者，但可提示采用来得强或占优势的放射治疗策略或是存有剪接体增殖时采用特异官能抑制剂放射治疗。个案2有ASXL1增殖，移植版意味著是最佳必需。放射治疗自由基该数据库量化数据库量化放射治疗自由基该和HMAs后共存极为重要，可以微调个体化的挽救官能放射治疗。不太意味著有人提显现出HMA不甘心后数据库量化结果的方法，即HMA后三维，都有６个变量：成年、一般状态、复杂线粒体分子生物学（＞3个精神状态）、肝脏早期线粒体＞20%、白血球小数和病人依赖。该三维虽已被确认，但应该用已为不最常。该三维将HMA不甘心MDS病症分为高于危和来得高危，中所位OS分别为11.0和4.5个同年。HMA不甘心行政HMA不甘心后的放射治疗必需很少，延揽临床科学研究，如果没有系统性科学研究则采用反对放射治疗、胆红线粒体转换成药；也（ESAs）、HSCT、来得高或高于副作用复发、来那度羟基和偏离去转录药；也放射治疗顺序。放射治疗不甘心后进行新放射治疗决策者时，必必须进行完善的临床检查、与病症和其看管者充分辩论、确实病症个人必需、态度和期望。最佳反对放射治疗包括ESAs、胆白血球转换成药；也，可保证一小个案的与世隔绝质量和共存，尤其适用到状态差或有严重影响并发症病症。个案2成年虽大，但状态好且坚持放射治疗。HSCTMDS病症多超过70岁，有合并症且过分虚弱，仅小一小适合移植版，即便供者必需来得最常、处理程序拟议风险较少时亦如此，但HMA不甘心后行HSCT的确可缩短共存。回顾官能量化推断，3年无中所风共存领军为23.8%，但TP53增殖者在HSCT后共存较差、中所风较早，因此必必须折中此类病症移植版的风险与获益。来得高副作用复发强AML样复发用到HMA不甘心后MDS亦有报道，中所位共存8.9个同年。近有科学研究报道，307例MDS，31 %IPSS高于危组，HMA不甘心后赢取阿糖一维羟基+蒽环类药；也（7+3）、中所来得高副作用阿糖一维羟基或小分子可类似；也放射治疗，中所位OS 10.8个同年，ORR 41%。不良预后考量包括不良线粒体分子生物学、成年≥65岁和中所副作用阿糖一维羟基，规格副作用氯法拉浜放射治疗HMA不甘心MDS时刺激官能很大。高于副作用复发HMA不甘心后高于副作用皮下ARA-C放射治疗却是相对于反对放射治疗，缺乏放射治疗自由基该，中所位OS为7.4个同年。ARA-C与其他药；也建立联系亦无较佳结果，但建立联系高于副作用氯法拉浜时ORR可达44%，OS为10个同年。来那度羟基高于危MDS对ESAs和HMA 放射治疗致病/难治时，可再考虑肯那度羟基，即便尼沙一维羟基不甘心后，肯那度羟基也可良好耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系提高，OS87个同年。HMA不甘心来得高危 MDS中所，肯那度羟基在del5q病症有较来得高放射治疗自由基该领军（40%），甚至可达CR。来得高副作用肯那度羟基可抑制33%HMA 难治MDS达mCR。个案2有del5q莱卡，尼沙一维羟基放射治疗有自由基该，虽有血线粒体缩减，但早期线粒体＜5％。序贯用到去转录药；也由于HMA不甘心后或据传年或全身状态不佳者缺乏系统性临床科学研究，因此可再考虑换用其他去转录药；也放射治疗，但结果却是全然，如下文个案4所示。小型科学研究推断，尼沙一维羟基不甘心后地西他浜放射治疗自由基该<30%，但这些科学研究对HMA致病定义却是精确。尼沙一维羟基和地西他浜依赖官能前提有些透不同，证据提示尼沙一维羟基只有插入DNA时才有放射治疗依赖官能，与地西他浜依赖官能前提有重叠。所有个案均推断，当第二种HMA序贯用到时，缩短HMA放射治疗时时有可增加放射治疗自由基该。个案3--HMA不甘心后如何必需临床科学研究？病症男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R来得高危，赢取尼沙一维羟基24个同年，无血液和线粒体分子生物学自由基该，复查肝脏见20%早期线粒体，反应器型短时间。病症PS 2，无体增殖，转为guadicitabine3期科学研究，掌控组为高于副作用ARA-C。病症分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28常在时间尺度。放射治疗耐受良好，有一定肝脏抑制，无其他刺激官能。新去转录药；也HMAs是首类可提高MDS结果的药；也，随后逐渐显现显现出来了新去转录药；也。Guadecitabine（SGI-110）将地西他浜与脱氧鸟羟基结合，母体暴露时时有来得长，对三村AML和来得高危 MDS有放射治疗依赖官能。２期科学研究结果进一步推断对HMA不甘心后MDS有一定，刺激官能与规格HMAs重叠。本品ASTX727将一维反应器嘧啶反应器羟基脱氨酶与地西他浜结合，可缩短地西他浜稳定官能，1期科学研究中所放射治疗HMA不甘心MDS，ORR32%。个案4--HMA不甘心后如何必需临床科学研究？病症女，70岁，诊断MDS-EB II，12时间尺度规格副作用尼沙一维羟基放射治疗后丧失放射治疗自由基该，病症状态不佳，外周血早期线粒体20%，赢取3时间尺度地西他浜20mg/m2 /d×5天放射治疗，病情恶化无提高，接下来1时间尺度高于副作用ARA-C后显现显现出来难辨梭状芽一维细菌感染，随后转换成为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血早期线粒体63%，Hb 6.8 g/dL，白血球39×109 /L，赢取羟基苄2000mg/d缩减白线粒体。增殖量化见到IDH2 R172K增殖，转为临床科学研究，分入恩西抛；也线 100mg/d，28常在时间尺度放射治疗组，此时羟基苄放射治疗已2周，因感染外用菌素放射治疗。恩西抛；也线放射治疗8时更WBC恢复短时间，外周血早期线粒体4%，白血球短时间，放射治疗中所无并存囊肿，而会仍必须病人，肝脏早期线粒体13%，多为髓系线粒体，虽有浸润精神状态，但亦有杆状和开花结果粒线粒体。HMA不甘心时重新审反应器很有合理，意味著会见到新放射治疗靶点。小分子放射治疗IDH2和IDH1抑制剂恩西抛；也线（AG-221）是制剂必需官能的增殖IDH2抑制剂，IDH2增殖见于＜10%MDS，恩西抛；也线对MDS有胆并存依赖官能，ORR40-50%，FDA首肯其放射治疗具有IDH2增殖的中所风AML。个案4病症转为3期科学研究，采用IDH1抑制剂Ivosidenib放射治疗。虽然MDS友IDH1/IDH2增殖个案更少，但抑制剂却可产生很来得高的放射治疗自由基该领军。有关恩西抛；也线放射治疗MDS的科学研究仍在进行中所。剪接体抑制药；也MDS常有剪接体基因增殖，基因型/表型和预后时有有良好系统性官能，因此是非常全然的放射治疗靶点。RNA剪接抑制的刺激官能自由基该（主要是瞳孔刺激官能）在E7107的科学研究中所非常确实，但H3B-8800（SF3B复合；也平衡剂）的科学研究中所却没有见到系统性刺激官能。近期二项科学研究确认，TGFβ抑制剂luspatercept和sotatercept放射治疗IPSS-高于危MDS（ESA和HMAs难治）有不太好的临床活官能。BCL2抑制Venetoclax （ABT199）是制剂BCL2抑制剂，主要放射治疗慢官能淋巴线粒体白血病，体外对来得高危MDS的从前体线粒体有胆增殖依赖官能，与高于副作用复发或HMA建立联系可有效放射治疗中所风AML和MDS，对多线放射治疗病症ORR21%。Venetoclax建立联系尼沙一维羟基或地西他浜放射治疗据传年初治AML，CR领军61%。上述结果胆进了venetoclax放射治疗HMA不甘心MDS的科学研究。多蛋白激酶抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样蛋白激酶、Akt和PI3蛋白激酶活官能。科学研究推断可缩减中所风难治 MDS的肝脏早期线粒体，与最佳反对放射治疗相比，可提高HMAs不甘心MDS病症的OS。免疫放射治疗免疫检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4不良影响T线粒体再造和外用免疫，PD-1和CTLA-4在 MDS过理解，尤其是HMA不甘心后。因此有临床科学研究正在审反应器免疫检查点抑制剂放射治疗HMA不甘心MDS，如德瓦鲁霉素、伊匹霉素、纳武利尤霉素 、阿替利珠霉素和帕博利珠霉素。尼沙一维羟基和地西他浜上调免疫检查点分子可理解，上述外用体单药或与HMAs建立联系放射治疗MDS推断了一定放射治疗活官能，终究结果仍必须准备好。新复发助剂阿糖一维羟基和CPX-351已获FDA首肯放射治疗继发AML和MDS，能提高耐受官能和有效官能，可再考虑用到HMA不甘心MDS的放射治疗。其它放射治疗策略为了依靠对HMAs的放射治疗自由基该，应该再考虑HMAs依靠放射治疗或转为协同药；也以面对继发致病， 撼那度羟基对尼沙一维羟基放射治疗自由基该丧失病症有放射治疗依赖官能，但其他药；也从未见显著。结语HMA不甘心后中所风/难治MDS病症应该再考虑受邀临床科学研究，同时赢取密切随访，因为无论放射治疗是否有效，都可通过反对放射治疗提高病情恶化，此外要与病症及其看管者简要辩论临床科学研究的显然，以增加病症放射治疗依从官能。目从前有很多科学研究药；也用到HMAs不甘心 MDS的放射治疗，虽然一小推断了放射治疗期望，但大一小仍有待实质官能审反应器。HMA放射治疗不甘心MDS 病症的结果更差，少有放射治疗必需，因此要加强队内HMA放射治疗行政，赢取合理的副作用和依靠放射治疗，意味著会缩减致病发生。HMA不甘心后应该根据线粒体分子生物学和分子可学必需实质官能个体化的小分子放射治疗。早期显现记事：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.